Saat ini, Mustafa menjabat Ketua Dana Pelaburan Palestin. Antara tahun 2006 dan 2013, Mustafa juga menjabat sebagai Pejabat tertinggi Eksklusif PIF. Di bawah kepemimpinannya, PIF telah menjadi investor utama di Palestina, setelah menyelesaikan sekitar 60 pelaburan, memberikan insentif sebesar $1.2 juta pada pelaburan asing, yang telah memberikan manfaat bagi sekitar 75.000 pekerja Palestina.[3] Sebagai CEO PIF, Mustafa memimpin pendirian beberapa perusahaan terkemuka Palestina termasuk Wataniya Mobile,[4] Perusahaan pelaburan Real Estat Amaar,[5] Perusahaan pelaburan Real Estat Al Reehan, Perusahaan Pembangkit Listrik Palestina, Perusahaan Manajemen Aset Khazanah, dan Sharakat Dana untuk Usaha Kecil.

Sebelum bergabung dengan PIF, Mustafa bekerja dengan organisasi antarabangsa terkemuka di pasar global. Selama bekerja di Grup Bank Dunia, Mustafa memegang beberapa posisi senior di berbagai sektor termasuk pembangunan dan reformasi ekonomi, pembiayaan projek, pengembangan sektor swasta, privatisasi telekomunikasi, dan pembangunan infrastruktur. Selama masa jabatannya di Bank Dunia, Mustafa mengambil cuti panjang untuk bekerja sebagai CEO pendiri PalTel.[6]

Pada bulan April 2016, Mustafa disebutkan dalam Panama Papers, yang diklaim menggunakan Mossack Fonseca untuk memastikan transfer uang dari negara-negara Arab ke Otoritas Palestina.[7]

Pada 14 Mac 2024, Presiden Otoritas Palestina Mahmoud Abbas menunjuk Mohammad Mustafa sebagai Perdana Menteri.[8] Penunjukannya dikritik oleh faksi politik Palestina lainnya seperti Hamas, Jihad Islam Palestina, Barisan Rakyat untuk Pembebasan Palestina dan Inisiatif Nasional Palestina, yang menuduh Fatah "membentuk pemerintahan baru tanpa konsensus nasional" dan menggambarkannya sebagai "penguatan kebijakan eksklusi dan pendalaman perpecahan".[9]